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分子病態学
- Pathobiochemistry

基本情報

学域名 分子生体医学講座 分子病態学
(英語表記)Pathobiochemistry
代表者 顔写真
教授

徳永 文稔
- Fuminori Tokunaga
場所 学舎 16階
連絡先 TEL:06-6645-3720
MAIL:ftokunaga@med.osaka-cu.ac.jp
ホームページ http://osaka-cu-1seika.umin.jp/link
概要  生化学教室は、昭和49年に第一と第二に分かれ、生化学教室の教授であった森澤成司先生が引き続き初代の第一生化学教室を主宰されました。その後、井上正康教授在任中(平成4年?23年)に大学院重点化に伴い、第一生化学から分子病態学と名称変更されました。平成28年4月から徳永文稔教授が着任して現在に至っています。
 現在、分子病態学講座ではユビキチン系を主とする時空間特異的な翻訳後修飾の生化学・分子細胞生物学的解析と、その生理機能解析、疾患との関わりの解明を目指しています。特に、私たちが発見したLUBACユビキチンリガーゼによるユビキチンのN末端を介した新規「直鎖状ユビキチン鎖」は、炎症・免疫制御に重要なNF-kBシグナル制御に必須であることが明らかになってきました。LUBAC機能破綻によるNF-kBシグナルの脆弱性は、癌(多くの臓器における癌や血液の癌)、炎症性疾患(炎症性大腸炎、ウイルス性肝炎など)、自己免疫疾患(関節リウマチ、SLEなど)、神経変性疾患(筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病など)、生活習慣病(肥満、糖尿病)などの発症に関わることが知られており、創薬標的としても高く注目されています。私たちは、LUBACによる直鎖状ユビキチン鎖生成が制御する細胞の生と死の制御機構、炎症・免疫応答への寄与、遺伝子欠損マウスを用いた個体レベルでの表現型解析、ヒト疾患との関連を解明することを課題としています。

教育方針

学部教育

  • 平成29年度から遺伝と遺伝子コース講義(1年)、分子系実習遺伝子コース(2年)、修業実習(3年)などを担当します。
  • 遺伝子コースの講義は、平成28年度に2年生から1年生に移行しましたが、近年、目覚ましい進展を遂げている分子生物学の習熟は極めて重要です。基礎的内容から最新の遺伝子解析法まで幅広く紹介し、医学・生物学における分子生物学の重要性について理解を深めるように教育します。

臨床教育(研修医の育成)

研究指導

  • 大学院生においては、主に生化学・分子細胞生物学的手法を用いた最先端実験解析技術の指導を行い、その習得・実践を通して基礎医学研究を推進するとともに研究成果を国内外の学会や英語原著論文として発表できるように指導します。さらに、国内外で先導的な役割を果たす研究者との交流を深め、基礎医学研究の重要性を認識するよう活性化します。他大学からの大学院修士課程学生の参画も大いに歓迎し、基礎医学実験が習得できるよう指導します。また、学部学生においても、研究意欲の高い学生の研究室参画を歓迎し、論文講読や基礎的実験手技の指導を行い、将来的な基礎医学研究者育成を目指します。

研究について

概要

  • 生化学・分子細胞生物学実験では、対照(ポジコン、ネガコン)の設定など適切な実験デザイン、再現性の確認、統計的有意性検定などの基本があり、試行錯誤しながらもキッチリとしたデータの積み重ねによってのみ、高い山の頂に手が届くようになります。安易な方法はありませんが、研究室の独創性を活かしつつ、前人未踏の山頂に到達するようサポートします。

教室を代表する業績

  • Nakazawa S, Oikawa D, Ishii R, Ayaki T, Takahashi H, Takeda H, Ishitani R, Kamei K, Takeyoshi I, Kawakami H, Iwai K, Hatada I, Sawasaki T, Ito H, Nureki O, and Tokunaga F. Linear ubiquitination is involved in the pathogenesis of optineurin-associated amyotrophic lateral sclerosis. Nat. Commun. (in press)
  • Sato Y, Goto E, Shibata Y, KubotaY, Yamagata A, Goto-Ito S, Kubota K, Inoue J, Takekawa M, Tokunaga F, and Fukai S. Structures of CYLD USP with Met1- or Lys63-linked diubiquitin reveal mechanisms for dual specificity. Nat. Struct. Mol. Biol., 22, 222-229, (2015)
  • Tokunaga F, Nishimasu H, Ishitani R, Goto E, Noguchi T, Mio K, Kamei K, Ma A, Iwai K, and Nureki O. Specific recognition of linear polyubiquitin by A20 zinc finger 7 is involved in NF-κB regulation. EMBO J. 31, 3856-3870, (2012)
  • Tokunaga F, Nakagawa T, Nakahara M, Saeki Y, Taniguchi M, Sakata S, Tanaka K, Nakano H, and Iwai K. SHARPIN is a component of the NF-κB activating linear ubiquitin assembly complex. Nature, 471, 633-636, (2011).
  • Tokunaga F, Sakata S, Saeki Y, Satomi Y, Kirisako T, Kamei K, Nakagawa T, Kato M, Murata S, Yamaoka S, Yamamoto M, Akira S, Takao T, Tanaka K, and Iwai K. Involvement of linear polyubiquitylation of NEMO in NF-κB activation. Nat. Cell Biol. 11, 123-132, (2009).

主な研究内容

現在の主な研究テーマ

  • 直鎖状ユビキチン化修飾を介した炎症・免疫シグナル制御と疾患の解明
概要 NF-κBシグナルは炎症応答や自然・獲得免疫において中枢的な役割を果たすシグナル伝達経路です。当研究室では、ユビキチンのN末端Metを介してユビキチンが連結した「直鎖状ポリユビキチン鎖」を特異的に生成するユビキチンリガーゼ(LUBAC)を発見し、炎症性サイトカイン刺激時に伴うNF-kB経路活性化にLUBACが必須であることを見出してきました。そこで、CRISPR/Cas9法を用いたノックアウト技術を活用し、LUBACサブユニットの欠損細胞を作製し、生理機能への影響を解析しています。特に、自然・獲得免疫応答、MAPキナーゼ活性化経路、インターフェロン産生経路、アポトーシス経路、マイトファジーを中心に基礎研究を進め、その破綻によって引き起こされるB細胞リンパ腫、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病などの疾患との連関を明らかにします。

   ※画像をクリックすると拡大して表示します。
  • 新規NF-kBシグナル制御因子の同定と機能解析
概要 LUBACが生成する直鎖状ユビキチン鎖は、特異的タンパク質を集積させる足場として働きます。したがって、直鎖状ユビキチン鎖結合タンパク質は、炎症・免疫シグナルの制御因子として機能する可能性があり、当研究室では新規直鎖状ユビキチン結合タンパク質の同定を進めるとともに、それらの細胞機能解析を行っています。また、LUBACに結合してその機能を増強または減弱させるユビキチンリガーゼを各1種同定しており、その細胞機能解析やノックアウトマウスを用いた研究から、ユビキチンリガーゼのクロストークが炎症・免疫を制御するという新たなパラダイムを拓きつつあります。
  • 脱ユビキチン化酵素の炎症・免疫制御やマイトファジーにおける役割
概要 ヒトでは93種の脱ユビキチン化酵素が存在し、ユビキチンリガーゼによって生成されたユビキチン鎖を分解することで負の制御を司りますが、当研究室ではこれらの脱ユビキチン化酵素cDNAを独自に調製しており、炎症・免疫制御やミトコンドリア特異的オートファジー(マイトファジー)に関わる脱ユビキチン化酵素の同定を行っています。興味深いことに、脱ユビキチン化酵素の中には、ユビキチン分解のみならずユビキチン結合によって負の制御を司るものもあり、重要な機能ドメインの同定や抑制機構の構造生物学的解析を行っています。さらに、脱ユビキチン化酵素が関与する疾患との連関も視野に入れた研究を進めています。
  • 創薬を目指したNF-kBシグナル制御性化合物の探索と生理機能解析
概要 LUBACによる直鎖状ユビキチン鎖生成を介したNF-kB活性化は細胞の生存や各種疾患との連関も深いため、重要な創薬標的の一つです。当研究室では、LUBACのユビキチンリガーゼとしての活性阻害剤、直鎖状ユビキチン鎖とその結合タンパク質間の相互作用を抑制する化合物、及び直鎖状ユビキチン鎖制御に関わる脱ユビキチン化酵素の阻害剤のスクリーニングを創薬機構の化合物ライブラリーから検索し、有効なシード化合物を見出しています。現在、創薬への展開を目指して、これら化合物の生化学、細胞生物学、薬理学的作用機序の解明を進めています。
  • 分類不能型免疫不全症原因遺伝子の解析
概要 分類不能型免疫不全症(Common Variable Immunodeficiency, CVID)は、複数サブクラスの抗体産生が不全になるため、易感染など免疫不全症を呈する難病であり、これまでに幾つかの原因遺伝子が同定されているものの、詳細な発症メカニズムは不明です。当研究室では、そのうちの1種について炎症・免疫応答、インターフェロン産生経路、アポトーシス、オートファジーとの関連を細胞レベルで解析するとともに、ノックアウトマウスの表現型解析を進めています。これによってCVIDの発症機構を解明し、新規創薬標的の同定を目指します。

スタッフ

教授 徳永 文稔
講師 及川 大輔
助教 後藤 栄治

参考写真

講座一覧

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